Ali Aydın
(İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Nöroloji Bilim dalı)

4.DİSTONİ
Distoni istemsiz, birbirlerine zıt çalışan kasların (agonist ve antagonist kaslar) eşzamanlı kasılmalarıyla karakterize, tekrarlayanistemdışı hareketlere veya geçici ya da kalıcı anormal postürlere yol açan bir hareket bozukluğudur. Distoni istemsiz, süreğen, bükücü, döndürücü nitelikte kas kasılmalarıyla karakterize, tekrarlayan istemdışı hareketlere veya geçici ya da kalıcı anormal postürlere yol açan bir hareket bozukluğudur.Primer distonideki patogenez; talamustaki pallidal inhibisyonun azalması sonucu medial ve prefrontal kortikal bölgenin aşırı aktif hale gelmesi ile, primer motor korteksin hareketler üzerindeki etkisinin azalması sonucu ortaya çıkar. Bunun sonucu olarak uygun motor davranışların yapılabilmesi ya da belli bir postürün korunabilmesi esnasında kaslarda genellikle yavaş, bükücü nitelikte kasılmalar ortaya çıkar.Distonik hareketler yorgunluk, stress ile artar iken, uykuda azalarak kaybolurlar.
Altta yatan başka bir hastalık saptanamayan, kısmen genetik bozukluklara bağlı, distoninin tek ya da ana semptom olduğu distonilere primer-idiyopatik distoni adı verilir. Bazal ganglia yapılarını etkileyen nörolojik ya da sistemik herhangi bir hastalığın belirtilerinden biri olarak ortaya çıkan distonilere ise semptomatik distoni denir.

DİSTONİLERİN SINIFLAMASI
-Tutulum yerine göre
Fokal (örneğin blefarospazm, yazıcı krampı)
Segmental (örn. oromandibuler ve larengeal distoni)
Multifokal (örn. kranyal kaslar ve ekstremite distonisi)
Hemidistoni (aynı taraf kol ve bacak distonisi)
Jeneralize (tüm ekstremiteler ve kraniyal kaslar)
-Başlangıç yaşına göre
Erken (juvenil)
Adölesan
Geç
- Etyolojiye göre

DİSTONİ NEDENLERİ
-Yapısal, statik lezyonlar
-Serebral palsi, hipoksik iskemik hasarlar, kernikterus, ensefalitis, tumörler, inme, konjenital
malformasyon,
-Herediterdejeneratif hastalıklar
-Klasik otosomal dominant distoni (DYT1), Otozomal resesif distoni (DYT2), İnfantil Parkinsonizm Segawa sendromu, Hallervorden Spatz hastalığı, Huntington hastalığı, Wilson hastalığı (hepatolentiküler dejenerasyon), Leigh hastalığı, HARPsendromu(Hypobetalipoproteinemia, nöroakantositosis, retinitis pigmentosa, pallidal degeneration sendromu)
-Metabolik hastalıklar
-Glutarik asiduri tip 1 ve 2, mitokondrial hastalıklar, metilmalonik asiduri, tirozinemi
-İlaçlar ve toksinler
-Nöroleptik ve antiemetik ilaçlar, antikonvülzanlar
-Paroksismal
Paroksismal tortikolliz, alternan hemipleji, egzersiz ile uyarılan distoni
-Semptomatik paroksizmal diskineziler( multipl skleroz, kafa travması, hipoparatiroidizm, perinatal hipoksik ensefalopati, serebral infarkt, hipoglisemi, ensefalitler, diyabet, hipertiroidizm ve anoksi )
-Paroksizmal Kineziyojenik Diskinezi (PKD, paroksizmal kineziyojenik koreoatetoz, paroksizmal kineziyojenik distoni): PKD en sık rastlanan paroksizmal hareket bozukluğudur.
-Paroksizmal non-kineziyojenik diskinezi (PNKD, paroksizmal non-kineziyojenik distoni, paroksizmal non-kineziyojenik koreoatetoz,
-Paroksizmal egzersizin neden olduğu diskinezi (PED),
-Paroksizmal hipnojenik diskinezi (PHD):

PRİMER İDYOPATİK DİSTONİLER
İdyopatik Torsiyon Distonisi: Çocukluk çağında en sık görülen distoni ; idiyopatik torsiyon distonisi(oppenheim distoni ya da distoni muskulorum deformans)’dır. Otozomal dominant geçişlidir. Bu tip distonilerin, özellikle Musevi kökenli ailelerde daha sık görülen bir tipinde sorumlu gen 9. kromozomun uzun koluna lokalize edilmiş ve mutasyonu sonucu distoniye sebep olan bu gene DYT1 geni adı verilmiştir. DYT1 geni bir ısı şoku ATP bağlayıcı protein olan torsin A’yı kodlar.Askenazi Yahudilerinde sıktır. İdyopatik torsiyon distonisinde genellikle 10 yaşından önce tek alt uzuvda ağrılı kasılma görülür.İdiyopatik torsiyon distonisine yönelik DYT1 DNA testi yapılmalıdır.
Dopa Yanıtlı Distoni (DYD, Segawa Hastalığı): Otozomal dominant geçişli olan bu hastalıkta 14. kromozomun uzun kolunda bulunan GTP siklohidrolaz geninde çeşitli mutasyonlar saptanmıştır. Genin penetransı(etkisini gösterme gücü) %30-40 civarındadır. Hastalık çocukluk çağında ve genellikle 6 yaşları civarında alt uzuvlarda distoni ile başlar. Parkinsonizm ve piramidal bulgular da eşlik edebilir. Kranyal MRG normaldir. En önemli özelliği yakınmaların diurnal dalgalanma göstermesi (sabah yakınmalar belirgin olarak azken, gün içinde belirgin kötüleşme görülmesi) ve düşük doz L-dopa (50-250 mg) tedavisine çok iyi yanıt vermesidir. Nadiren L-dopa dozunu yükseltmek gerekir. Tanısal açıdan da önemli olan bu ilaca yanıt, mutant genin, dopamin sentezi için gerekli olan enzimlerden birini (eritro-dihidrobiopterin triptofaz) kodlamasından kaynaklanır; buna bağlı olarak sentez edilen dopamin miktarında azalma vardır. Gün boyu dopamin kullanıldıkça zaten normalden az olan dopamin depoları çabuk tükenir ve yakınmalar akşama doğru artar. Çocukluk çağında karşılaşılan her türlü primer distonide, DYD olasılığına karşı mutlaka L-dopa tedavisi denenmelidir.
Primer distoniler arasında farklı genetik özelliklere sahip hızlı başlangıçlı distoni-parkinsonizm, X’e bağlı distoni-parkinsonizm ve miyoklonik distoni de bulunmaktadır.

ERİŞKİN DİSTONİLERİ(FOKAL DİSTONİLER)
Bu tip distonilerde vücudun sadece bir bölgesi tutulur. Daha çok erişkinlerde görülen bu tip distonilerdir.
Blefarospazm: Göz kapağı ve göz kasların, tekrarlayıcı ve istemsiz kasılmaları sonucu oluşan göz kapanması şeklinde ortaya çıkan bir fokal distonidir. 50-60 yaş arasında başlar ve kadınlarda erkeklere oranla 3 kez fazla görülür. Blefarospazm çoğu hastada idyopatiktir. Yani nedeni bilinmez. Ancak beyinsapı, diensefalon ve striatum lezyonlarına bağlı semptomatik blefarospazm da görülebilir.
Oromandibulolingual Distoni: Çiğneme ve dil kaslarının istemsiz, distonik kasılmalarıdır. Bazı harflerin kullanmı zorlaşır ve konuşma bozulur. Bu hastalar ciklet çiğnemek, dil altına leblebi koymak, çeneye dokunmak gibi manevralarla kasılmaların şiddetini azaltabilirler.
Oromandibulolingual distoni blefarospazm ile birlikte görüldüğünde, kraniyal sinirlerce innerve edilen kasların distonisi anlamında kraniyal distoni (Meige’s sendromu) olarak adlandırılır.
Larengeal Distoni (Spazmodik Disfoni): Larenks kaslarının distonisidir. Sıklıkla 30-50 yaşları arasında ortaya çıkar, kadınlarda erkeklerden fazla görülür. Diğer çoğu distonik sendromun tersine yakınmaları hafifleten etkili duyusal hile yoktur.
Servikal Distoni (Spazmodik Tortikollis): Boynun ve başın normal postürünü koruyan ve hareketini sağlayan kasların distonisidir. Daha çok 40 yaşın üzerinde görülür ancak gençlerde de olabilir. Kadınlarda erkeklerden 2 kat fazladır. Ağırlıklı olarak tutulan kasın işlevine göre baş karşı tarafa dönebilir (tortikollis), yana (laterokollis), öne (anterokollis) veya arkaya (retrokollis) doğru eğilebilir. Bazen bunların kombinasyonları görülebilir. Tutulan taraftaki omuz hafif yükselir. Kasılmalar sıklıkla ağrılıdır. Baş sağlam tarafa doğru çevrildiğinde distonik olan tarafın aktivitesinin aşırı olması nedeniyle postürü korumak mümkün olmaz ve baş distonik tarafa doğru yavaşca döner. Bu esnada tremor(titreme) görülebilir (distonik tremor). Hasta alna, çeneye, enseye elini koyarak yakınmalarını azaltabilir. Kasılmalar herhangi bir aktivite esnasında artabilir, uykuda ise kaybolur.
Eyleme Özgü Distoniler (“task”-spesifik distoniler): Genellikle üst uzvu tutan bu ilginç sendromun en sık görülen formu yazıcı krampıdır. El ve önkol kaslarını tutan kasılmalar yalnızca yazı yazarken ortaya çıkar.Eyleme özgü distoniler, müzisyen, terzi gibi günlük pratiği sınırlı bir kas grubunun uzun süreli ve tekrarlayıcı aktivasyonuna dayanan meslek sahiplerinde de görülebilir. Yakınmaların şiddeti nedeniyle meslek değiştirenler dahi vardır.
Paroksizmal Diskineziler: Distonik kasılmaların eşlik edebildiği paroksizmal diskineziler zaman zaman, ataklar halinde ortaya çıkar. Paroksizmal diskineziler son yıllardaki veriler ışığında dört grup halinde sınıflandırılmıştır. Her grup kendi içinde idyopatik ve semptomatik olarak ikiye ayrılır. Semptomatik paroksizmal diskinezi nedenleri arasında multipl skleroz, kafa travması, hipoparatiroidizm, perinatal hipoksik ensefalopati, serebral infarkt, hipoglisemi, ensefalitler, diyabet, hipertiroidizm ve anoksi gibi nedenler sayılabilir.
Paroksizmal Kineziyojenik Diskinezi (PKD, paroksizmal kineziyojenik koreoatetoz, paroksizmal kineziyojenik distoni): PKD en sık rastlanan paroksizmal hareket bozukluğudur. Genellikle 5-15 yaş arasında başlar. Hızlı nefes alma ve stres atakları kolaylaştırabilir. Bir ya da birden çok uzvu tutan istemsiz hareketler ekstremitelerin distonik kasılmaları şeklinde olabileceği gibi koreoatetoik veya ballistik de olabilir. Ataklar genelde beş dakikadan kısa sürerler, ancak gün içinde çok sayıda tekrarlayabilirler. Epileptik nöbetlerle karışabilen PKD atakları sırasında bilinç kaybı olmaz ve atak aralarında nörolojik muayene normaldir. Erkeklerde daha fazla görülen primer (idyopatik) PKD vakalarının çoğu otozomal dominant kalıtımla geçer, ancak sporadik olanları da vardır. Bazı ailelerde PKD lokusunun 16. kromozom üzerinde olduğu bildirilmiştirdir. Antikonvülzif ilaçlara iyi yanıt vermesi PKD’nin önemli bir özelliğidir. PKD ve benign familyal infantil konvülziyonlar aynı hastada veya aynı ailelerdeki farklı bireylerde birlikte görülebilir.
Paroksizmal non-kineziyojenik diskinezi (PNKD, paroksizmal non-kineziyojenik distoni, paroksizmal non-kineziyojenik koreoatetoz): PKD’de olduğu gibi genellikle uzuvlarda ve bazende yüzde distonik, koreoatetoik veya ballistik kasılmalar vadır. PKD’den asıl önemli farkı atakların kendiliğinden başlaması, istemli bir hareket girişimini takip etmemeleridir. Ataklar daha seyrek ancak daha uzundur; günde 3-4 defa gelen ve 5 dakikadan uzun süren atakların sona ermesi bazen 4-5 saati bulur. Yorgunluk, stres, açlık ve heyecan atakları kolaylaştırabilir. Çocukluk çağında biraz daha sık olmakla beraber her yaşta görülebilir. Erkeklerde kadınlara oranla daha sıktır. İdyopatik olan PNKD’lerin çoğu otozomal dominant kalıtımla geçer. PNKD sporadik de olabilir, ancak bu olguların psikojenik distoniden ayrımı son derece zordur. Birkaç ailede PNKD lokusunun 2. kromozom üzerinde olduğu bildirilmiştir.
Paroksizmal egzersizin neden olduğu diskinezi (PED): PED uzamış egzersiz sonrası ortaya çıkan paroksizmal hareket bozukluğudur. 5-15 dakika koşma veya yürüme, uzuvların uzun süren hareketi sonucu gibi egzersizler istemsiz hareketleri ortaya çıkartabilir. Genellikle çocukluk çağında başlayan hastalığın atak sıklığı ayda 1-5’den, günde 1-2’ye kadar değişebilir. Soğuk, stres veya menstruasyon ile ataklar artabilir. İstemsiz hareketler esas olarak bacağı veya ayağı tutar; ancak kollarda, yüz, boyun ve/veya gövdede olabilir. Bazı ailelerde lokusunun 16. kromozom üzerinde olduğu bildirilmiştir.
Paroksizmal hipnojenik diskinezi (PHD): PHD, non-REM (genellikle 2. evre) uyku esnasında istemsiz hareketler ile karakterizedir. Hastalar uykudan genellikle ağlayarak uyanırlar ve ataklarını hatırlarlar. İlave bulgu olarak istemsiz ses çıkarma, düzensiz solunum ve taşikardi görülebilir. Yorgunluk, stres ve menstrüasyon ile ataklar sıklaşabilir. PHD, çocukluk çağında başlar ve genellikle erkeklerde sıktır. Atak sıklığı yılda 4-5 kezden, gecede 4-5 kereye kadar değişebilir. Atak süresi genellikle kısadır (20-50 sn / 2 dk). Yaşla atak sıklığı genellikle azalmaz ve hastalarda diğer paroksizmal diskineziler de olabilir. PHD’nin lokusu 20. kromozom üzerinde olarak bildirilmiştir.
Hemifasyal Spazm: Hemifasyal spazm yüzün bir yarısında görülen, sürekli ya da ara ara ortaya çıkan, semi-ritmik kasılmalardır. En fazla göz etrafında görülen kasılmalar sıklıkla aynı taraf yanağa, üst-alt dudağa ve boyna yayılır. Tek taraflı oluşu ve yayılım özelliği nedeniyle blefarospazmdan ayrılır. Kasılmalar mimik hareketleri sırasında artar, uykuda devam edebilir. Zamanla tutulan tarafta kas zaafı ve kontraktür ortaya çıkabilir.

SEMPTOMATİK DİSTONİLER
Serebrovasküler hastalıklar, infeksiyonlar, demiyelinizan, metabolik ve doğumsal hastalıklar ile travma, intoksikasyon gibi, bazal ganglion ve bağlantılarını tutan her türlü merkezi sinir sistemi hastalığı semptomatik distoniye yol açabilir. En sık rastlanılan semptomatik distoni nedenlerinden biride Wilson hastalığıdır.

WİLSON HASTALIĞI (HEPATOLENTİKÜLER DEJENERASYON)
Merkezi sinir sistemini tutan kalıtımsal metabolik hastalıklar arasında en iyi bilinenidir. 1912’de Kinner Wilson tarafından tanımlanmıştır. Bu hastalık bakır metabolizması bozukluğuna bağlıdır. Besinle alınan bakır birçok enzimatik süreçte kullanılmakta ve gereksinimden fazlası, esas olarak karaciğerde seruloplazmine bağlanarak safra yolları ile atılmaktadır. Wilson Hastalığı (WH)’nda ihtiyaç fazlası bakırın atılımı bozulmuştur. Kesin olmamakla birlikte, patofizyolojik mekanizmanın karaciğerde bakırın seruloplazmine bağlanmasını sağlayan enzimin bozukluğuna dayandığı düşünülmektedir. Otozomal resesif geçen hastalığın geni 13. kromozomun uzun kolundadır. Bu gen bakır taşıyan ATP’az enzimini kodlamaktadır. Enzim eksikliğinde bakır seruloplazmine bağlanamamakta ve karaciğerden atılamamaktadır. Dolayısıyla serumda düzeyi yükselen bakır karaciğere, beyne, böbrek, endokrin organlarda birikmekte ve klinik belirti ve bulgulara yol açmaktadır.
Hastalık genellikle 10-20 yaş arasında başlar, fakat daha geç yaşta başlayan olgular da vardır. Wilson Hastalığında belirti ve bulgular serumda serbest dolaşan bakırın çöktüğü doku ve organların işlevlerini bozması ile ortaya çıkar. En sık tutulan organ karaciğerdir. Bu tutulum serum transaminazlarında hafif artıştan akut veya kronik hepatite kadar değişik tablolara yol açabilir. Hastalarda bulantı, kusma, kilo kaybı, çeşitli kanamalar görülebilir.
Nörolojik tutulum hastaların %50’sinde ilk belirtidir. Bazal ganglionlara çöken bakırın oluştruduğu işlev bozukluğu sonucunda tremor, distoni, rijidite, akinezi gibi değişik ekstrapiramidal bulgular ortaya çıkabilir. Kore, tik ve miyoklonus nadir görülürken tremor en sık görülen bulgudur. İstirahat, aksiyon veya postüral tremordan her biri tek başına ya da bir arada bulunabilirler. Tremor ekstremitelerin hem yerini tutabilir, amplitüdü değişkendir. Kolların başlangıç kısmında, yüksek amplitüdlü tremor olduğunda ya da kollar öne doğru uzatılıp eller gerildiğinde ellerin bilekten ani olarak aşağıya düşmesi ve tekrar aynı pozisyona dönmesinden dolayı hasta sanki kanat çırpıyormuş gibi görünebilir (“wing-beating” veya “flapping” tremor). Yüz kaslarının distonik tutulumuna bağlı olarak hastanın yüzünde sırıtır gibi bir görünüm vardır. Dil ve farenks kaslarının tutulumu konuşma ve yutma bozukluklarına yol açar. Hasta bazen tükrüğünü yutamaz, salyası ağız kenarından akar. Larenks kaslarının tutulumu nedeniyle hasta fısıldar tarzda konuşur, anlaşılması çok zor olabilir. Gövde ve uzuv kaslarındaki rijidite ve distoni, yürüyüşü olumsuz etkiler ve postürü bozar. Bazen tipik parkinsonizm tablosu gelişebilir. Serebellar(beyincik) tutulumu hastaların %25’inde görülür, yürüme ve konuşma bozukluğuna sebep olabilir. Nadiren epileptik nöbetler de tabloya katılabilir. Davranışsal sorunlar ve mental durum değişiklikleri de ortaya çıkar. Bu değişiklikler çok hafif belirtilerle seyredebileceği gibi ciddi sorunlara da yol açabilirler. Okul başarısının azalması çoğu hasta yakınının dikkatini çeken ilk belirti olabilir. Davranış ve kişilik değişiklikleri, duygudurum bozuklukları, psikotik belirtiler, dikkat, konsantrasyon gibi zihinsel işlevlerde bozulma çeşitli derecelerde görülebilirler.
Serumda dolaşan bakırın korneanın desement tabakasına çökmesi sonucu, korneada kahverengi-yeşil bir halka görülür. Hastalık için patognomonik olan bu bulguya Kayser-Fleischer halkası (KFH) denir.Bazen çıplak gözle dahi farkedilebilecek kadar belirgin olabilirse de klasik bir göz muayenesi ile çoğu kez saptanamaz ve gözün yarık-lamba (slit-lamp) ile muayenesi gerekir. Klasik bilgi olarak nörolojik belirtiler ortaya çıktığında Kayser-Fleischer halkasının mutlaka mevcut olduğu söylense de bazen nörolojik tutulumlu bir Wilson hastasında bu bulgu saptanmayabilir. Üriner, endokrin, kas-iskelet sistemi de tutulabilir ve bu sistemlere ait laboratuvar ve klinik bulgular ortaya çıkabilir.
Çocukluk ve ergen dönemde ekstrapiramidal sistem tutulumu ile seyreden her türlü klinik nörolojik tabloda Wilson hastalığı mutlaka araştırılmalıdır. Klinik olarak Wilson Hastalığı şüphesi belirdiğinde, kesin tanı ve ayırıcı tanı için laboratuvar incelemelerine başvurulur. Tipik bir tabloda serum seruloplazmin düzeyi düşük, serumdaki serbest bakır düzeyi ise yüksek olarak bulunur. Serum total bakır miktarı azalmış seruloplazmin miktarına bağlı olarak sıklıkla düşük bulunur. Ancak her iki parametrenin de normal olduğu olgular vardır. Hastaların hemen tümünde 24 saatlik idrarda bakır atılımı hemen daima artmıştır ki bu bulgu diğer ikisine göre daha duyarlı bir ölçümdür. Korneada Kayser-Fleischer halkası , Wilson hastalığı dahil olmak üzere bakır metabolizma bozukluğunu gösteren önemli bir bulgudur. Karaciğer fonksiyon testleri bozuk bulunabilir. Ancak kesin tanı karaciğer biyopsisi ile, karaciğer kuru dokusunda bakır miktarının artmış bulunması ile konulur. Klinik olarak Wilson hastalığı düşünüldüğünde, diğer olası tanılar ekarte edilmişse, kan-idrar bulguları normal olsa bile karaciğer biyopsisi incelemesinde ısrarlı davranılmalıdır. Yardımcı inceleme yöntemlerinden bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntülemesinde bazal ganglia lokalizasyonuna uyan bölgelerde sinyal değişiklikleri, nekroz saptanabilir. Wilson hastalığı tanısı konan hastaların aile bireylerinin de hastalık açısından taranması gerekir.
Wilson hastalığında tedavinin ana hedefi vücutta fazla miktarda bulunan bakırın uzaklaştırılması/atılması ilkesine dayanır. Bunun için bakır içeren fındık, ceviz, mantar, kabuklu deniz ürünleri gibi besinler diyetten çıkarılmalıdır. Çinko, bağırsaklardan bakır emilimini azaltmak amacıyla kullanılır, direkt etkisi olmayıp, bakırın bağırsak epitel hücrelerinde bağlanıp daha sonra gaita ile atılımını sağlayan metallothion’in sentezini artırarak etki göstermektedir. Wilson hastalığı’nın en etkili ve en sık kullanılan ilaç D-penisilamin’dir. Bu madde serumda dolaşan ve dokulara çökmüş halde bulunan bakıra bağlanır, oluşan penisilamin-bakır kompleksi idrarla atılır. Başlangıç dozu 250 mg’dır. İdrarla atılan bakır miktarına göre doz 1-2 g’a kadar yükseltilebilir. Tedaviye başladıktan sonra hastaların yaklaşık %50’sinde nörolojik bulgularda bozulma görülebilir. Kesin nedeni bilinmemekle birlikte bu bozulmanın dokulardan çözülen bakırın kana geçmesi, oradan da merkezi sinir sistemine geçerek yeniden çökmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu hastaların yarısı eski haline dönmekte, yarısında ise düzelme olmamaktadır. Bu yüzden hasta ilaç başlanmadan önce olası bir kötüleşme hakkında mutlaka bilgilendirilmeli ve tercihen hastanın ilk birkaç haftayı hastanede geçirmesi sağlanmalıdır. Son yıllarda giderek popülerliği artan diğer bir şelatör ilaç Trientin’dir. Trientin, D-penisilamini tolere edemeyen hastalarda kullanılmaktadır ve nörolojik kötüleşme oluşma şansı düşüktür. Ancak bu molekül pahalıdır ve absorbsiyonu daha kötüdür. Wilson hastalığı fulminan hepatite yol açmışsa karaciğer transplantasyonu denenebilecek bir tedavi seçeneğidir; ancak bu evredeki bir hastada mortalite oranı çok yüksektir.